{"id":925,"date":"2023-09-23T22:00:19","date_gmt":"2023-09-23T22:00:19","guid":{"rendered":"https:\/\/sciencesetrecherches.eu\/?p=925"},"modified":"2023-09-24T09:19:21","modified_gmt":"2023-09-24T09:19:21","slug":"925","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/sciencesetrecherches.eu\/?p=925","title":{"rendered":"IA & les causes profondes des maladies"},"content":{"rendered":"\n

Un nouvel outil d\u2019IA classe les effets de 71 millions de mutations \u00ab faux-sens \u00bb<\/p>\n\n\n\n

D\u00e9couvrir les causes profondes des maladies constitue l\u2019un des plus grands d\u00e9fis de la g\u00e9n\u00e9tique humaine. Avec des millions de mutations possibles et des donn\u00e9es exp\u00e9rimentales limit\u00e9es, le myst\u00e8re reste largement de savoir lesquelles pourraient donner naissance \u00e0 la maladie. Ces connaissances sont cruciales pour acc\u00e9l\u00e9rer le diagnostic et d\u00e9velopper des traitements salvateurs.<\/p>\n\n\n\n

Aujourd\u2019hui, nous publions un catalogue de mutations \u00ab faux-sens \u00bb dans lequel les chercheurs peuvent en apprendre davantage sur leurs effets possibles. Les variantes faux-sens sont des mutations g\u00e9n\u00e9tiques qui peuvent affecter la fonction des prot\u00e9ines humaines. Dans certains cas, elles peuvent entra\u00eener des maladies telles que la mucoviscidose, la dr\u00e9panocytose ou le cancer.<\/p>\n\n\n\n

Le catalogue AlphaMissense a \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9 \u00e0 l’aide d’AlphaMissense, notre nouveau mod\u00e8le d’IA qui classe les variantes faux-sens. Dans un article publi\u00e9 dans Science, nous montrons qu\u2019il a class\u00e9 89 % des 71 millions de variantes faux-sens possibles comme \u00e9tant probablement pathog\u00e8nes ou probablement b\u00e9nignes. En revanche, seuls 0,1 % ont \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9s par des experts humains.<\/p>\n\n\n\n

Les outils d\u2019IA capables de pr\u00e9dire avec pr\u00e9cision l\u2019effet des variantes ont le pouvoir d\u2019acc\u00e9l\u00e9rer la recherche dans des domaines allant de la biologie mol\u00e9culaire \u00e0 la g\u00e9n\u00e9tique clinique et statistique. Les exp\u00e9riences visant \u00e0 d\u00e9couvrir des mutations pathog\u00e8nes sont co\u00fbteuses et laborieuses : chaque prot\u00e9ine est unique et chaque exp\u00e9rience doit \u00eatre con\u00e7ue s\u00e9par\u00e9ment, ce qui peut prendre des mois. En utilisant les pr\u00e9dictions de l\u2019IA, les chercheurs peuvent obtenir un aper\u00e7u des r\u00e9sultats pour des milliers de prot\u00e9ines \u00e0 la fois, ce qui peut aider \u00e0 hi\u00e9rarchiser les ressources et \u00e0 acc\u00e9l\u00e9rer des \u00e9tudes plus complexes.<\/p>\n\n\n\n

Nous avons mis toutes nos pr\u00e9dictions gratuitement \u00e0 la disposition de la communaut\u00e9 des chercheurs et ouvert le code mod\u00e8le pour AlphaMissense.<\/p>\n\n\n\n

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AlphaMissense predicted the pathogenicity of all possible 71 million missense variants. It classified 89% \u2013 predicting 57% were likely benign and 32% were likely pathogenic.<\/p>\n<\/blockquote>\n\n\n\n

Qu’est-ce qu’une variante faux-sens ?<\/p>\n\n\n\n

Une variante faux-sens est une substitution d\u2019une seule lettre dans l\u2019ADN qui aboutit \u00e0 un acide amin\u00e9 diff\u00e9rent dans une prot\u00e9ine. Si vous consid\u00e9rez l\u2019ADN comme un langage, changer une lettre peut changer un mot et modifier compl\u00e8tement le sens d\u2019une phrase. Dans ce cas, une substitution modifie l\u2019acide amin\u00e9 traduit, ce qui peut affecter la fonction d\u2019une prot\u00e9ine.<\/p>\n\n\n\n

Une personne moyenne est porteuse de plus de 9 000 variantes de faux-sens. La plupart sont b\u00e9nignes et ont peu ou pas d\u2019effet, mais d\u2019autres sont pathog\u00e8nes et peuvent gravement perturber la fonction des prot\u00e9ines. Les variantes faux-sens peuvent \u00eatre utilis\u00e9es dans le diagnostic de maladies g\u00e9n\u00e9tiques rares, o\u00f9 quelques variantes faux-sens, voire une seule, peuvent directement provoquer une maladie. Ils sont \u00e9galement importants pour \u00e9tudier des maladies complexes, comme le diab\u00e8te de type 2, qui peuvent \u00eatre provoqu\u00e9es par une combinaison de nombreux types diff\u00e9rents de modifications g\u00e9n\u00e9tiques.<\/p>\n\n\n\n

La classification des variantes faux-sens est une \u00e9tape importante pour comprendre lesquels de ces changements prot\u00e9iques pourraient donner lieu \u00e0 une maladie. Sur plus de 4 millions de variantes faux-sens d\u00e9j\u00e0 observ\u00e9es chez l’homme, seulement 2 % ont \u00e9t\u00e9 annot\u00e9es comme pathog\u00e8nes ou b\u00e9nignes par les experts, soit environ 0,1 % des 71 millions de variantes faux-sens possibles. Les autres sont consid\u00e9r\u00e9s comme des \u00ab variantes d\u2019importance inconnue \u00bb en raison du manque de donn\u00e9es exp\u00e9rimentales ou cliniques sur leur impact. Avec AlphaMissense, nous disposons d\u00e9sormais de l\u2019image la plus claire \u00e0 ce jour en classant 89 % des variantes en utilisant un seuil qui a donn\u00e9 une pr\u00e9cision de 90 % sur une base de donn\u00e9es de variantes de maladies connues.
Pathog\u00e8ne ou b\u00e9nin : comment AlphaMissense classe les variantes<\/p>\n\n\n\n

AlphaMissense est bas\u00e9 sur notre mod\u00e8le r\u00e9volutionnaire AlphaFold, qui pr\u00e9dit les structures de presque toutes les prot\u00e9ines connues de la science \u00e0 partir de leurs s\u00e9quences d’acides amin\u00e9s. Notre mod\u00e8le adapt\u00e9 peut pr\u00e9dire la pathog\u00e9nicit\u00e9 des variantes faux-sens alt\u00e9rant les acides amin\u00e9s individuels des prot\u00e9ines.<\/p>\n\n\n\n

Pour former AlphaMissense, nous avons affin\u00e9 AlphaFold sur des \u00e9tiquettes distinguant les variantes observ\u00e9es dans les populations humaines et de primates \u00e9troitement apparent\u00e9es. Les variantes couramment observ\u00e9es sont trait\u00e9es comme b\u00e9nignes et les variantes jamais observ\u00e9es sont trait\u00e9es comme pathog\u00e8nes. AlphaMissense ne pr\u00e9dit pas le changement dans la structure des prot\u00e9ines lors d’une mutation ou d’autres effets sur la stabilit\u00e9 des prot\u00e9ines. Au lieu de cela, il exploite des bases de donn\u00e9es de s\u00e9quences prot\u00e9iques associ\u00e9es et le contexte structurel des variantes pour produire un score compris entre 0 et 1, \u00e9valuant approximativement la probabilit\u00e9 qu’une variante soit pathog\u00e8ne. Le score continu permet aux utilisateurs de choisir un seuil de classification des variantes comme pathog\u00e8nes ou b\u00e9nignes qui correspond \u00e0 leurs exigences de pr\u00e9cision.<\/p>\n\n\n\n

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AlphaMissense r\u00e9alise des pr\u00e9dictions de pointe sur un large \u00e9ventail de r\u00e9f\u00e9rences g\u00e9n\u00e9tiques et exp\u00e9rimentales, le tout sans formation explicite sur ces donn\u00e9es. Notre outil a surpass\u00e9 les autres m\u00e9thodes informatiques lorsqu\u2019il est utilis\u00e9 pour classer les variantes de ClinVar, une archive publique de donn\u00e9es sur la relation entre les variantes humaines et la maladie. Notre mod\u00e8le \u00e9tait \u00e9galement la m\u00e9thode la plus pr\u00e9cise pour pr\u00e9dire les r\u00e9sultats du laboratoire, ce qui montre qu\u2019il est coh\u00e9rent avec diff\u00e9rentes mani\u00e8res de mesurer la pathog\u00e9nicit\u00e9.<\/p>\n\n\n\n

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AlphaMissense outperforms other computational methods on predicting missense variant effects.
Left: <\/strong>Comparing AlphaMissense and other methods\u2019 performance on classifying variants from the Clinvar public archive. Methods shown in grey were trained directly on ClinVar and their performance on this benchmark are likely overestimated since some of their training variants are contained in this test set.
Right: <\/strong>Graph comparing AlphaMissense and other methods\u2019 performance on predicting measurements from biological experiments.<\/p>\n<\/blockquote>\n\n\n\n

Construire une ressource communautaire<\/p>\n\n\n\n

AlphaMissense s\u2019appuie sur AlphaFold pour approfondir la compr\u00e9hension mondiale des prot\u00e9ines. Il y a un an, nous avons publi\u00e9 200 millions de structures prot\u00e9iques pr\u00e9dites gr\u00e2ce \u00e0 AlphaFold, ce qui aide des millions de scientifiques du monde entier \u00e0 acc\u00e9l\u00e9rer la recherche et \u00e0 ouvrir la voie \u00e0 de nouvelles d\u00e9couvertes. Nous sommes impatients de voir comment AlphaMissense peut aider \u00e0 r\u00e9soudre des questions ouvertes au c\u0153ur de la g\u00e9nomique et dans les sciences biologiques.<\/p>\n\n\n\n

Nous avons mis les pr\u00e9dictions d\u2019AlphaMissense \u00e0 la disposition gratuite de la communaut\u00e9 scientifique. En collaboration avec l’EMBL-EBI, nous les rendons \u00e9galement plus utilisables pour les chercheurs gr\u00e2ce \u00e0 l’Ensembl Variant Effect Predictor.<\/p>\n\n\n\n

En plus de notre table de recherche des mutations faux-sens, nous avons partag\u00e9 les pr\u00e9dictions \u00e9largies de toutes les substitutions possibles de 216 millions de s\u00e9quences d\u2019acides amin\u00e9s uniques sur plus de 19 000 prot\u00e9ines humaines. Nous avons \u00e9galement inclus la pr\u00e9diction moyenne pour chaque g\u00e8ne, ce qui est similaire \u00e0 la mesure de la contrainte \u00e9volutive d’un g\u00e8ne : cela indique \u00e0 quel point le g\u00e8ne est essentiel \u00e0 la survie de l’organisme.<\/p>\n\n\n\n

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Acc\u00e9l\u00e9rer la recherche sur les maladies g\u00e9n\u00e9tiques<\/p>\n\n\n\n

Une \u00e9tape cl\u00e9 dans la traduction de ces recherches consiste \u00e0 collaborer avec la communaut\u00e9 scientifique. Nous travaillons en partenariat avec Genomics England pour explorer comment ces pr\u00e9dictions pourraient aider \u00e0 \u00e9tudier la g\u00e9n\u00e9tique des maladies rares. Genomics England a crois\u00e9 les r\u00e9sultats d\u2019AlphaMissense avec des donn\u00e9es sur la pathog\u00e9nicit\u00e9 des variantes pr\u00e9c\u00e9demment regroup\u00e9es avec des participants humains. Leur \u00e9valuation a confirm\u00e9 que nos pr\u00e9dictions sont exactes et coh\u00e9rentes, fournissant ainsi une autre r\u00e9f\u00e9rence concr\u00e8te pour AlphaMissense.<\/p>\n\n\n\n

Bien que nos pr\u00e9dictions ne soient pas con\u00e7ues pour \u00eatre utilis\u00e9es directement en clinique \u2013 et doivent \u00eatre interpr\u00e9t\u00e9es avec d\u2019autres sources de preuves \u2013 ces travaux ont le potentiel d\u2019am\u00e9liorer le diagnostic de maladies g\u00e9n\u00e9tiques rares et d\u2019aider \u00e0 d\u00e9couvrir de nouveaux g\u00e8nes \u00e0 l\u2019origine de maladies.<\/p>\n\n\n\n

\u00c0 terme, nous esp\u00e9rons qu\u2019AlphaMissense, associ\u00e9 \u00e0 d\u2019autres outils, permettra aux chercheurs de mieux comprendre les maladies et de d\u00e9velopper de nouveaux traitements salvateurs.<\/p>\n\n\n\n

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https:\/\/www.science.org\/stoken\/author-tokens\/ST-1429\/full<\/a><\/p>\n<\/blockquote>\n\n\n\n

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AlphaMissense pathogenicity prediction.<\/p>\n\n\n\n

AlphaMissense takes as input a missense variant and predicts its pathogenicity. We fine-tuned AlphaFold on human and primate variant population frequency data and calibrated the confidence on known disease variants. AlphaMissense predicts the probability of a missense variant being pathogenic and classifies it as either likely benign, likely pathogenic, or uncertain. We provide predictions for all possible human missense variants as a resource for the community.<\/p>\n<\/blockquote>\n\n\n\n

This plugin for the Ensembl Variant Effect Predictor (VEP) annotates missense variants with the
pre-computed AlphaMissense pathogenicity scores. AlphaMissense is a deep learning model developed
by Google DeepMind that predicts the pathogenicity of single nucleotide missense variants. <\/a><\/p>\n\n\n\n

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pour t\u00e9l\u00e9charger les base dedonn\u00e9es :<\/p>\n\n\n\n

https:\/\/console.cloud.google.com\/storage\/browser\/dm_alphamissense;tab=objects?prefix=&forceOnObjectsSortingFiltering=false<\/a><\/p>\n<\/blockquote>\n\n\n\n

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L’article scientifique d\u00e9taill\u00e9 :<\/p>\n\n\n\n

https:\/\/www.science.org\/stoken\/author-tokens\/ST-1429\/full#sec-2<\/a><\/p>\n<\/blockquote>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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